10.10.3. Индуцирование рака излучением с малой ЛПЭ: зависимости доза - эффект

Если бы сведения о возникновении индуцированного излучением рака при воздействии излучения с малой ЛПЭ были непосредственно доступны в диапазоне доз, важном для радиационной безопасности, т.е. от нескольких миллигрей до, скажем, нескольких десятков миллигрей, то вопросы о возможности существования порога, форме зависимости доза — эффект, влиянии мощности дозы и т. д. были бы неуместны. Но основная часть информации о людях получена в диапазоне больших доз (от 0,1 до 0,2 Гр и выше), и лишь в исключительных случаях существенные результаты наблюдаются при меньших дозах. Однако данные, полученные в Японии, охватывают много лиц, облученных в малых дозах, и в некоторых случаях эти сведения могут дать значительную информацию о действии малых доз. Кроме того, облучения часто происходят при больших мощностях дозы. Следовательно, перечисленные выше вопросы становятся критическими для оценки вероятности индуцированного смертельного рака при малых дозах и мощностях дозы. Поэтому при установлении достоверных зависимостей доза — эффект для индуцированного излучением рака у людей при малых дозах необходимо учитывать теоретическое рассмотрение, экспериментальные данные и ограниченный опыт наблюдения на людях.

Более эффективное удаление повреждений ДНК после воздействия излучения с малой мощностью дозы позволяет предсказать, что радиационный канцерогенез при умеренных и больших дозах будет зависеть от коэффициента, определяемого мощностью дозы между большими и малыми ее значениями. При очень малых дозах по существу бессмысленно рассматривать в клетках процессы, зависящие от мощности дозы. Для радиационной безопасности центральной проблемой является установление зависимости, по которой возрастают с дозой коэффициенты, учитывающие влияние мощности дозы при канцерогенезе от простой биофизически обоснованной базисной линии, равной единице, при очень малых дозах, до больших значений, предсказываемых нашим современным знанием клеточного восстановления и наблюдаемых непосредственно во многих исследованиях. Однако генетическая сложность многостадийных клеточных процессов, участвующих в злокачественном преобразовании, такова, что влияние мощности дозы может изменяться для различных тканей и различных видов опухолей. Например, на эффекты мощности дозы может влиять особая природа инициирующего опухоль повреждения ДНК, создавая, таким образом, различия эффектов мощности дозы для разных видов опухолей.

Экспериментальные данные о зависимостях доза — эффект и влиянии мощности дозы всесторонне рассмотрены в докладе Национального совета США по радиационной защите и измерениям. Общий вывод состоит в том, что зависимость доза — эффект при больших дозах и большой мощности дозы имеет линейно-квадратичный вид (рис. 10.3, кривая А) для большинства биологических систем. Однако при облучении в малых дозах и при малой мощности дозы зависимость в действительности часто бывает линейной, как и следует ожидать при малой дозе из линейно-квадратичной зависимости. При линейно-квадратичной форме зависимости эффект первоначально возрастает линейно с дозой, т. е. эффект, приходящийся на единицу дозы , постоянен. Затем эффект возрастает быстрее, т. е. эффект на единицу дозы возрастает линейно, по мере того как начинает действовать квадратичный член (). При еще больших дозах эффективность часто снова спадает из-за того, что эффект гибели клеток уменьшает число клеток, подверженных риску. В линейно-квадратичном уравнении отношение коэффициентов при линейном и квадратичном членах имеет размерность дозы, и его значение отражает относительный вклад линейного и квадратичного членов. Таким образом, если = 1 Гр, то при 1 Гр вклады в эффект от линейного и квадратичного членов (кривая А)равны.

Рис. 10.3. Схематические кривые частоты возникновения эффекта в зависимости от поглощенной дозы: А — линейно-квадратичная аппроксимация с учетом радиационной гибели клеток; B, C, D — линейные экстраполяции разных участков кривой A; , , — коэффициенты, определяющие наклон кривых

НКРЗ США определил коэффициент влияния мощности дозы (DREF) как отношение наклона прямой, аппроксимирующей беспороговую зависимость данных при большой дозе и при большой мощности дозы к наклону прямой, аппроксимирующей беспороговую зависимость данных при малой мощности дозы (т. е. (рис. 3.3, кривая В) к (кривая D)). Из этого рисунка видно, что (если кривые А и D сливаются вначале) и, таким образом,

Наклон экспериментально определяемых кривых (кривая С) будет аппроксимировать , когда доза и мощность дозы велики (и DREF большой), и , когда доза и мощность дозы малы (и экспериментально определяемый DREF близок к единице). Таким образом, наблюдаемый в экспериментах DREF будет зависеть от диапазона доз и диапазона мощностей доз, в которых проводятся исследования. Он будет меньше, если эти диапазоны лежат в области малых значений и . При максимуме на кривой А (которая, как отмечено выше, загибается вниз вследствие гибели клеток) DREF также будет наибольшим.

В докладе НКРЗ США приведены таблицы данных по значениям DREF для весьма разнообразных экспериментальных биологических систем, включая частоту возникновения опухолей и сокращение продолжительности жизни у животных. Одни из этих экспериментальных данных могут отражать максимальные значения DREF, а другие нет. Использованные диапазоны доз (и, таким образом, коэффициентов DREF) часто шире, чем в имеющихся наблюдениях с людьми, например, в Хиросиме и Нагасаки.

НКРЗ США заключает, что значения DREF в экспериментальных системах изменяются в пределах 2 — 10 по критериям выхода отдельных видов опухолей, сокращения продолжительности жизни животных, а также множества некоторых других результатов эксперимента. Для описания отношения, названного НКРЗ США DREF, использовали различные термины. Комиссия решила называть это важное отношение коэффициентом эффективности дозы и мощности дозы (DDREF).

Сведения о зависимостях доза — эффект и влиянии мощности дозы у людей ограничены и во многом недостоверны. Последние данные о людях, переживших атомные бомбардировки, позволяют предположить, что для лейкемии дозовую зависимость можно наилучшим образом аппроксимировать линейно-квадратичной функцией с эквивалентным значением DDREF около 2. Для взятых совокупно твердых раков наилучшую аппроксимацию обеспечивает линейная зависимость, хотя отдельные виды опухолей дают несколько разный наклон дозовой зависимости. Но самая последняя попытка повторного анализа позволяет предположить, что зависимости доза — эффект для любой локализации рака, включая лейкемию, различаются мало. Делается вывод, что значение DDREF до 2 можно было бы принять на основе данных о лицах, переживших атомные бомбардировки, но значение больше 2 было бы трудно оправдать.

Было бы исключительно важно получить новые данные по человеку, относящиеся к этому вопросу.

Теоретическое рассмотрение и большинство имеющихся экспериментальных и эпидемиологических данных не подтверждают идею порога в дозовой зависимости канцерогенеза для излучения с малой ЛПЭ. Тем не менее на статистической основе нельзя исключить с достоверностью порог для отдельных видов опухолей ни для экспериментальных систем, ни для человека. Однако если пороги существуют, их значения для большинства видов рака у человека должны быть меньше приблизительно 0,2 Гр, а возможно, и еще меньше.

Частоодни и те же экспериментальные данные могут использоваться как для подтверждения существования порога стохастических эффектов, так и для доказательства его отсутствия. Рассмотрим это более подробно.

Если вероятность появления некоторого стохастического эффекта при дозе составляет (), то в силу чисто случайных причин в группе из N особей с вероятностью не появится ни одной опухоли

Отсюда следует, что с доверительной вероятностью уровень эффекта при данном воздействии меньше или равен

Из данного соотношения следует, что для группы в 100 человек, в которой не наблюдалось ни одного случая онкологического заболевания после облучения дозой , уровень эффекта с доверительной вероятностью = 0,9 ; = 0,95 и = 0,995 не превышает величину 2,3; 3,0 и 5,3%. Нулевое количество опухолей в исследуемой группе ни в коей мере не опровергает гипотезу об наличии беспороговой модели.

Для прямого экспериментального обоснования отсутствия риска при облучении дозой ( 0,1% при 0,95 — значения, удовлетворяющие гигиеническому нормированию) необходимо изучение группы размером в несколько тысяч особей. Если же в обследуемой группе наблюдается спонтанный рак той же локализации, то для доказательства наличия порога объем обследуемой группы понадобится увеличить еще в несколько раз.